Medizinische Forschung

Projekt von: PD Dr. rer. nat. Dr. habil. med. Rainer Tietze, PD Dr. rer. nat. Dr. habil. med. Stefan Lyer 

Sepsis ist eine schwere Infektionserkrankung die den ganzen Organismus betrifft. Die Diagnose erfolgt anhand typischer Symptome und aufgrund des mikrobiellen Nachweises des verursachenden Erregers.

Obwohl eine schnelle Diagnostik für den Patienten lebenswichtig ist, gelingt dieser Nachweis nur in weniger als der Hälfte der Fälle und dauert mindestens 24h, häufig auch länger. Eine Möglichkeit die Diagnostik entscheidend zu verbessern stellen bestimmte Bestandteile eines im Speichel vorkommenden Proteins dar. Gebunden an magnetische Nanopartikel können so Erreger gezielt aus der Blutprobe extrahiert und somit schneller mikrobiologisch untersucht werden, wie wir in unseren Studien zeigen konnten. Auf diese Weise kann dem Patienten schnellstmöglich und gezielter behandelt werden.
 

Projekt von: Dr. med. Christoph Kopp, PD Dr. med. Anke Dahlmann

Störungen der Natriumhomöostase spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Hypertonie und kardiovaskulären Erkrankungen.

In tierexperimentellen Versuchen fand sich eine nicht-osmotische Natriumspeicherung im Gewebe, die mittels ²³Natrium-Magnetresonanzbildgebung (²³Na-MRT) in vivo bei Patienten mit Hypertonie bestätigt werden konnte. Ob diese Natriumakkumulation auch im Myokard auftritt, ist nicht bekannt. Wir untersuchten FVB-Mäuse mit und ohne Mineralokortikoid-Behandlung auf ihren Natriumgehalt im Skelettmuskel und Myokard mittels ²³Na-MRT. Sowohl im Skelett- als auch Herzmuskel ließ sich im ²³Na-MRT ein erhöhter Natriumgehalt nachweisen und durch die anschließende direkte chemische Analyse bestätigen. Die Natriumanreicherung war mit einer Reduktion der kardialen Pumpfunktion und einer myokardialen Hypertrophie in der Echokardiographie assoziiert.

Projekt von: Dr. med. Caroline Bosch-Voskens, PhD und Dr. med. Sebastian Zundler 

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen stellen ein schwerwiegendes medizinisches Problem dar, für das es bislang keine Heilung gibt. Die verfügbaren therapeutischen Strategien sind in vielen Fällen ungenügend. Ein vielversprechender Ansatz für die zukünftige Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen stellt die adoptive Transfertherapie mit ex vivo-expandierten autologen regulatorischen T-Zellen dar.

Bislang existierende Protokolle für die Expansion solcher Zellen führen jedoch dazu, dass nur ein Teil der generierten Zellen überhaupt die für das Darmhoming, das Auswandern von Zellen in den Darm, nötige Ausstattung an Rezeptoren exprimiert.

In Vorarbeiten konnten wir bereits ein good manufacturing practice (GMP)-konformes Protokoll zur Expansion von Tregs etablieren, verschiedene Methoden zur Analyse des Darmhomings etablieren und zur Entschlüsselung der Darmhoming-Mechanismen beitragen.

In dem hier bearbeiteten Projekt konnten wir nun zum einen zeigen, dass die nach unserem Treg-Expansionsprotokoll hergestellten Tregs über im Vergleich zu Ausgangs-Tregs überlegene migratorische Eigenschaften verfügen. Zum anderen konnten wir erfolgreich ein Verfahren entwickeln, um die Expression des Homingmoleküls GPR15 auf diesen Tregs zu induzieren, was in vitro und in vivo mit überlegenen Homingeigenschaften verbunden war.

Somit konnten in diesem Projekt die Grundlagen für eine optimierte Zelltherapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gelegt werden. Der Einsatz dieser Zellen in klinischen Studien ist bereits in Planung.

Projekt von: Dr. rer. nat. Anja Lode, Prof. Dr. med. Barbara Ludwig

Die Komplikationen, die bei Diabetes mellitus Typ 1 Patienten im Laufe des Lebens auftreten, können durch die Transplantation von pankreatischen Inseln verhindert werden. Aufgrund des Spenderorganmangels sind tierische Inseln attraktiv.

Auf diese reagiert das menschliche Immunsystem jedoch sehr stark, sodass sie verkapselt werden müssen. Gegenüber herkömmlichen Kapseln gewährleisten 3D-gedruckte Kapseln mit Makroporen eine bessere Versorgung der Inseln. Mit Hilfe der Unterstützung durch die Dr. Robert Pfleger-Stiftung konnten wir den 3D Druck von Kapseln mit neonatalen Inseln aus dem Schwein etablieren. Wir konnten zeigen, dass die in Alginat-basierten Hydrogelen gedruckten Inseln über vier Wochen lebendig und funktional bleiben. Dies ist ein wichtiger Schritt in Richtung Transplantation.

Projekt von: Dr. med. Maximilian I. Sprügel, Dr. med. Stefanie Balk, Prof. Dr. Hagen B. Huttner

In diesem Forschungsprojekt konnten wir zeigen, dass (A) menschliche Perizyten d.h. Zellen an den Außenwänden der kleinen Gehirngefäße durch Blutabbauprodukte geschädigt werden.

Insbesondere (B) das Blutabbauprodukt Eisen beeinträchtigte in menschlichen Lebendgewebeschnitten die Funktion von Perizyten und damit die Funktion der Blut-Hirn-Schranke. Als (C) zugrundeliegender Signalweg wurde die so genannte Ferroptose identifiziert. Darüber hinaus (D) konnte die Schädigung von Blutabbauprodukten durch Verabreichung von Medikamenten verhindert werden. Die Erkenntnisse unseres Forschungsprojekts lassen die Schädigungsmechanismen der intrazerebralen Blutung besser verstehen und ermöglichen neue Ansatzpunkte für zukünftige Therapiemöglichkeiten dieser schweren Erkrankung.

Projekt von: PD Dr. Katja Bieber

Pemphigoiderkrankungen sind eine Gruppe potenziell lebensbedrohlicher Autoimmunerkrankungen, die durch Autoantikörper gegen bestimmte Komponenten von Haut und Schleimhauten verursacht werden.

Da die Behandlung meist über Kortikosteroide erfolgt, sind Nebenwirkungen häufig. Daher, und auch aufgrund der steigenden Inzidenz, besteht ein hoher Bedarf an der Entwicklung effektiverer und sichererer Therapien. Im Rahmen dieses Projektes haben wir untersucht, welchen Einfluss bestimmte T-Zellzytokine auf den Verlauf der Erkrankung haben. Wir konnten zeigen, dass die Gabe von Interleukin-4 oder über die Verschiebung der  Makrophagen von einem pro-zu einem antiinflammatorischen Phanotyp den Erkrankungsverlauf im Tiermodell deutlich abmildern konnte.

Projekt von: Dr. rer. nat. Dennis Lapuente

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung und das Vorliegen von Lungenmetastasen verschlechtert die Prognose drastisch. Immuntherapien mit monoklonalen Antikörpern gegen Immun-Checkpoint-Moleküle können die Prognose zwar verbessern, aber der Erfolg der Therapie ist abhängig von T-Zellen, welche vor der Therapiestart im Tumorgewebe lokalisiert sein müssen.

In dieser Studie wurden Synergieeffekte einer mukosalen Impfung gegen Lungenmetastasen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Es wurden im Projektverlauf neuartige Immun-Checkpoint-Inhibitoren basierend auf adenoviralen Vektoren entwickelt und im Mausmodell getestet. Dabei hat sich das gewählte Brustkrebsmodell als resistent gegen die neu entwickelten Inhibitoren erwiesen. Weitere Studien sind nötig, um die neuen Therapieansätze in anderen Krebsmodellen oder in Kombination mit anderen Therapiemodalitäten zu untersuchen.

Projekt von: PD Dr. med. Uwe Thiel, Dr. med., PhD Hendrik Gaßmann

Pädiatrische Sarkome, wie das Osteosarkom (OS), Ewing Sarkom (EwS) und Rhabdomyosarkom (RMS), sind aggressive nicht-immunogene Tumore.

In diesem durch die Doktor Robert Pfleger-Stiftung Stiftung gefördertem Projekt zeigten sich drei Beobachtungen: (1) TNF und IL-1β erhöhten die Expression immunogener Oberflächenmarker (MHC-I, ICAM-1, CD83 und PD-L1) auf pädiatrischen Sarkomzelllinien, während IL-4, GM-CSF, IL-6 and PGE2 nur geringe Effekte aufwiesen. (2) Die Vorbehandlung von pädiatrischen Sarkomzelllinien mit TNF verbesserte nicht die Antitumor-Aktivität von unspezifischen peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs). (3) Jedoch sensibilisierte TNF einen Teil der EwS Zelllinien gegenüber EwS-antigenspezifischen zytotoxischen T-Zellen. Somit könnte eine Vorbehandlung oder Sensibilisierung mittels TNF sinnvoll für den adaptiven Immunzelltransfer bei einer Subgruppe von Kindern und Jugendlichen mit EwS sein.